新闻分类

文献解读|基于复合式纳米发电机的闭环自供电低水平迷走神经刺激系统用于心房颤动治疗

2022-07-29

 

图片


文献背景


心房颤动(AF)是全球发病率和死亡率最高的心血管疾病之一。在Global Burden of Disease项目中,估计有4630万人患有房颤,预计到2050年,亚洲的房颤人数将至少增加7200万。AF的发生机制显示,AF与自主神经系统重构相互作用构成了一个恶性循环,使病情迅速恶化。许多研究已经应用低水平迷走神经刺激(LL-VNS)来抑制房颤。电刺激迷走神经而不降低窦性心率或房室传导被称为LL-VNS。LL-VNS是一种很有前途的房颤治疗方法,可以抑制自主神经系统重构,防止恶性循环。在临床试验中,LL-VNS的房颤治疗结果令人振奋。此外,LL-VNS可用于避免迷走神经刺激(VNS)的不良后果,如心动过缓和心脏衰竭。LL-VNS由于其良好的安全性和较少的副作用,已广泛应用于癫痫、心肌梗死、心力衰竭等疾病。然而,在生物电刺激装置的灵活性、小型化和持久性方面仍存在一些基本的挑战。这些问题也会对LL-VNS的未来使用产生影响。王中林和他的同事在2012年提出了摩擦电纳米发电机(TENGs),它可以将环境中的微观机械能转化为电能。从那时起,摩擦电纳米发电机及其应用已被广泛地应用于发电、生物医学、人工智能等领域。纳米发电机(NGs)在植入设备中显示出了明显的好处:它们可以收集人体内外的机械能,并将其转化为电能,这就消除了植入设备频繁更换电池的需要。此外,NGs具有高灵活性和小型化的特点,确保了植入式医疗器械的生物相容性。近年来,NGs及其相关设备被广泛用于刺激神经。这些研究说明了NGs作为一种植入式神经刺激器具有一定的优势。

在之前的研究中,大多数神经刺激剂在没有实时监测患者的身体状态的情况下进行。这种类型的开环神经刺激可能无法达到预期的目标,并导致并发症。此外,持续的副交感神经刺激与发烧、声音嘶哑、呼吸困难和咳嗽的发展有关。许多研究表明,与普通刺激物相比,闭环神经刺激治疗癫痫、病理震颤和膀胱过度活动有更好的实验效果。基于纳米发电机的闭环神经刺激系统可应用于LL-VNS,进一步提高其对房颤的治疗效果。

作者设计了一种基于复合式纳米发电机(H-NG)的闭环自供电LL-VNS系统,用于房颤患者的常规治疗,并测试了其稳定性和生物相容性。然后,确定了影响心率(HR)的阈值的输出范围,并验证了基于H-NG的LL-VNS对大鼠的影响。结果显示H-NG可缩短房颤持续时间,缓解房颤症状。值得注意的是,作者检测了由NF-κB和AP-1通路介导的LL-VNS的抗炎作用。此外,H-NG在5~15 μA(峰对峰)范围内的输出有利于治疗。总之,该系统具有自主发电能力和智能化的优势,可以为慢性病的治疗带来新的见解。



基本信息


3-1.png

题目:

Hybrid nanogenerator based closed-loop self-powered low-level vagus nerve stimulation system for atrial fibrillation treatment

期刊:Science Bulletin

影响因子:20.577

DOI:10.1016/j.scib.2022.04.002

通讯作者:

杨军,封红青,毛更生,李舟

作者单位:

中国科学院北京纳米能源与系统研究所等

索莱宝合作产品:

产品货号

产品名称

G1120

苏木素伊红(HE)染色试剂盒

G1346

改良Masson三色染色试剂盒

K001593P

Anti-Bax

Polyclonal Antibody

K001594P

Anti-BCL2

Polyclonal Antibody

SEKR-0005

Rat IL-6 ELISA KIT

SEKR-0009

Rat TNF-α ELISA KIT















摘要


心房颤动是人类健康的“隐形杀手”,经常会诱发高危疾病,如心肌梗死、中风和心力衰竭。幸运的是,心房颤动可以被早期诊断和治疗。低水平迷走神经刺激(LL-VNS)是一种很有前途的治疗房颤的方法。然而,在生物电刺激装置的灵活性、小型化和持久性等方面,仍有一些基本的挑战需要克服。作者设计了一个闭环自供电LL-VNS系统,可以实时监测患者的脉冲状态,并在房颤发生过程中自动进行刺激脉冲。该植入物是一种混合纳米发电机(H-NG),没有电子电路、元件和电池,并具有灵活、重量轻、简单的优点。H-NG的最大输出功率分别为14.8V和17.8μA(峰到峰)。在体内效应验证研究中,LL-VNS治疗后房颤持续时间显著降低90%,心肌纤维化和心房连接蛋白水平得到有效改善。值得注意的是,在该治疗系统中,他们检测到了通过介导NF-κB和AP-1通路所触发的抗炎作用。总的来说,这种可植入的生物电子设备用更安全的输出,以及自驱动,智能化,便携式的植入式器件,达到了更优异的治疗效果。因此,在未来有望用于其他慢性病的管理和治疗。



研究内容及结果


1.系统设计


作者设计了一种基于摩擦电纳米热发电技术的闭环自供电LL-VNS系统。该系统被分为传感、信号处理和治疗三个模块(图1a)。该传感模块由一个PENG传感器、腕带和蓝牙模块组成。PENG传感器从皮肤中提取脉搏波,并通过蓝牙模块传输数据。信号处理模块主要依赖于手机和应用程序。通过分析脉搏波形来监测房颤的发生,实时提醒患者。当发生房颤时,腕带会及时发出警告信息。用户可利用该装置,通过抑制迷走神经的活动来发挥其抗胆碱能作用,从而防止房颤的诱导,达到治疗效果。同时,用户可以在手机上看到自己的脉搏,并实时监控自己的健康状况。图1c为该系统的电路图。

3-2.png

图1 


2.H-NG的原理和特性


H-NG的工作过程如图2a所示。在初始状态下,顶层与底层分离,不同电极之间不存在摩擦电电位或压电电位。图2b显示了H-NG与没有摩擦电模块的纯压电器件之间的输出差值。为了证明H-NG的工作性能,作者对不同阻抗下的短路电流、开路电压和瞬时功率进行了表征,如图2c所示。图2e显示,H-NG具有良好的电流和外加力线性,也证明了其机动性。图2f为器件在不同频率下的工作性能。图2g显示,在测试周期中,该设备的性能几乎没有下降。

图2.png

图2


3.H-NG在体内的生物相容性


为了探索该装置的生物相容性,将密封的H-NG植入大鼠后部皮下注射,持续4周(图3a和图S3a-e),并观察大鼠的H&E染色(图3b)。皮肤的组织学切片未显示明显的炎症反应,并观察到一些瘢痕。同时,内脏器官无损伤。显微CT扫描显示H-NG横、矢状、冠状面,植入式器件未见明显断裂或明显运动(图3d)。H-NG具有良好的密封性能和体内稳定性,保证了在外力驱动内部装置时的准确性和稳定性。在CT的三维重建过程中,在肋骨下方和脊柱右侧发现了H-NG(图3e)。大鼠的呼吸、心跳和常规活动不受此装置的影响。结果表明,H-NG具有良好的生物相容性和产量稳定性。

图3.png

图3


4.对LL-VNS的电刺激强度的测量


在以往的报道中,大鼠LL-VNS的定义尚不清楚。在这项工作中,迷走神经的阈值是电刺激强度,它可以在几十秒内极大地改变心率。LL-VNS被定义为小于迷走神经阈值的一半。刺激强度对HR变化率的影响有助于检测H-NG的迷走神经电刺激阈值。图4为大鼠的心电图特征:(a)不同刺激强度在20~70μA刺激60s的HR变化率。(b)不同刺激强度下的心率变化率(n=3)。(c)在不同刺激强度下的心率变异性(n=3)。(d)模型组为AF持续时间,连续药物注射7天。(e)实验组在第4天接受LL-VNS治疗后的房颤持续时间。(f)模型组与实验组在前4天AF持续时间的比较(n=3)。(g)模型组与实验组最后4天AF持续时间的比较(n=3)。(h)模型组与实验组间房颤持续时间降低率的比较。综上所述,LL-VNS可成功缩短房颤持续时间,缓解心脏损伤,5-15μA的刺激强度具有良好的效果。

图4.png

图4


5. LL-VNS可减轻大鼠房颤模型的病理变化


AF引起心肌细胞凋亡和心房组织炎症浸润。超负荷的正常心房肌因心房肌细胞凋亡而肥大或过度拉伸。异常的胶原纤维沉积在心房肌细胞的间质中。图5为大鼠房颤模型组及治疗组的病理特征:(a)房颤术后心脏病理改变示意图。(b)房颤术后的心脏病理改变。(i)心肌形态学损伤(H&E染色,n=3)。(ii)心肌纤维化(Masson染色,n=3)。(iii)心房连接蛋白水平(免疫组化染色,n=3)。(c)AF后Cx43变化示意图。(d)用LL-VNS治疗心肌纤维化。(e)用LL-VNS处理的Cx43数量的变化。(f)LL-VNS处理后Cx43分布的变化,特别是Cx43的侧化。根据实验结果,LL-VNS可显著改善AF诱导的心房连接蛋白的变化,且5-15μA组的刺激强度明显有效。

图5.png

图5


6. LL-VNS的抗炎作用


已有充分的证据证明,AF患者心房中toll样受体(TLR-2和TLR-4)水平升高。心脏损伤中的炎症是由用于识别微生物的相同的固有模式识别机制触发的。然而,无菌性炎症中的免疫刺激分子模式与感染性炎症中所见的不同,并且通常与损伤相关。因此,它们被称为损伤相关分子模式(DAMPS)。图6主要阐述了H-NG的抗炎作用:(a)AF中炎症细胞调控示意图。(b)、(c)不同组的TNF-α和IL-6浓度(Elisa试剂盒,n=3)。

图6.png

图6



研究结论


作者设计了一种基于H-NG的闭环自供电LL-VNS刺激系统,可用于房颤患者的日常护理。该系统通过腕带实时监测佩戴者的脉搏波,并通过手机识别出房颤的发生情况。因此,治疗模块针对H-NG刺激器提供了驱动力。使用该设备可以在手动范围内产生5-15μA(峰到峰)的输出。该装置的闭环设计可以有效地减少持续刺激的副作用,提高系统的安全性和稳定性。此研究还创新性地使用了一种特殊构建的NG作为迷走神经刺激器,并证明了其产生的超低强度输出可以有效地治疗房颤。同时,作者通过大量的生物学实验探索了刺激参数,并证明了其可靠性,这对进一步的研究具有指导意义。

持久性也是影响迷走神经刺激装置有效性的一个重要因素。大多数现有的神经刺激装置使用芯片作为控制器来产生电脉冲。这些设备往往有非常稳定的输出,但由于电池的容量,通常能用于长时间的使用。随着纳米发电机技术的发展,NG因其低能耗、高生物安全性的特点,被广泛应用于神经刺激领域。研究中使用的H-NG可以直接将机械能转化为电能,消除了对电池的需要,从而大大提高了设备的使用寿命。H-NG在手动范围内可以产生5-15μA(峰到峰),而在此范围内的LL-VNS在动物实验和其他生物实验中已被证明是有效的。此外,H-NG在5-20N范围内表现出良好的线性关系,进一步证明了H-NG在日常生活中的可靠性。该系统还可以通过优化自动化和闭环控制、闭环设计,有效地提高治疗效率,提高患者的生活质量。

总之,闭环VNS系统已应用于癫痫和帕金森病等疾病。LL-VNS的刺激强度远低于VNS,这意味着对器官的影响较小,不良影响较少。在作者设计的闭环系统中,当房颤发生时,可以提醒患者及时按需治疗。同时,基于纳米发电机的闭环LL-VNS具有良好的抗心律失常和抗炎特性,可以大大提高刺激治疗的靶向性。在未来,该系统可以帮助促进家庭健康监测,并降低临床治疗的成本。


索莱宝产品亮点

.1.png

.2.png

.3.png

.4.png

.5.png



                                                                     相关产品

产品货号

产品名称

G1120

苏木素伊红(HE)染色试剂盒

G1346

改良Masson三色染色试剂盒

K001593P

Anti-Bax Polyclonal Antibody

K001594P

Anti-BCL2 Polyclonal Antibody

SEKR-0005

Rat IL-6 ELISA KIT

SEKR-0009

Rat TNF-α ELISA KIT

SEKR-0002

Rat IL-1β ELISA KIT

SEKR-0012

Rat TGF-β1 ELISA KIT

SEKR-0006

Rat IL-10 ELISA KIT

联系方式
手机:17801761073微信同号
电话:010-50973185
Q Q:
微信扫一扫