一文解读JAK-STAT

JAK 家族由非受体酪氨酸蛋白激酶组成。当细胞因子结合到它们的受体，JAK酪氨酸激酶被激活并传递调节信号。JAK 家族有 4 个成员，分别是 JAK1、JAK2、JAK3和 TYK2。

JAKs 由四个结构域组成：FERM 结构域、SH2 结构域、假激酶结构域和激酶结构域。FERM 结构域主要负责 JAK 激酶与细胞因子受体胞内 Box 1 部分的结合。SH2 结构域与 FERM 结构域和细胞因子受体的结合相关，为细胞因子受体胞内 Box 2 提供结合位点。尽管目前关于假激酶结构域的研究尚未达成共识，但越来越多的数据表明，假激酶结构域对激酶结构域具有调节功能。最重要的结构域是激酶结构域，它负责细胞因子和下游信号转导及转录激活因子（STAT）分子的磷酸化。

STAT 家族则包含 7 个成员，即 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 和 STAT6。

STAT 蛋白包含一个氨基末端、一个卷曲螺旋结构域、一个 DNA 结合结构域（DBD）、一个连接区、一个 Src 同源 2 结构域（SH2）以及一个转录激活结构域（TAD）。DNA 结合域是控制每个 STAT 分子选择性结合 DNA 的中心区域。卷曲螺旋域富含亲水性表面，能够结合调节因子。酪氨酸激活域（TAD）与 SH2 域相邻，可防止自身磷酸化。氨基末端域构上具有独立性，能与 DNA 结合域共同结合 GAS 元件，诱导未激活的 STATs 同源二聚化并向细胞核转运。转录激活域位于羧基末端，在不同 STAT 成员中差异较大，决定着 STATs 不同的转录调控作用。SH2 域位于二聚体界面，在 STAT 分子间高度保守，在 STAT 信号传导中起关键作用，可将 STATs 招募到激活的受体复合物。

当与 JAK 相关的细胞因子受体激活时，胞质中的 STATs 会发生酪氨酸磷酸化并形成二聚体。STAT 家族的每个成员都能被多种细胞因子及其相关的 JAK 激活，并且在某些情况下，一种 STAT 蛋白可以传递通常由另一种不同的 STAT 转导的信号。

细胞因子与相应跨膜受体的结合是 JAK/STAT 信号通路的主要触发因素，继而引发细胞内信号转导事件并导致基因表达改变。多种细胞因子和生长因子可激活 JAK/STAT 信号通路，包括干扰素（IFN）家族（包括 IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-κ、IFN-ω、IFN-ε、IFN-λ）、白细胞介素（IL）-10 家族（包括 IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26）、gp130 家族（包括 IL-11、IL-6、IL-12、IL-23 和粒细胞集落刺激因子）、γC 家族（包括血小板生成素、催乳素、生长激素（GH）和促红细胞生成素）。

激活过程为：细胞因子和生长因子与其相应受体结合，导致受体二聚化并招募相关的 JAKs；与受体相关的 JAK 激酶被激活促使受体的酪氨酸磷酸化，形成 STAT 的停靠位点；STATs 发生酪氨酸磷酸化；STATs 从受体上解离，形成同源二聚体或异源二聚体；STAT 二聚体进入细胞核，与 DNA 结合并调节转录（如图3）。

主要有三类蛋白质参与 JAK/STAT 信号通路的负调控：PIAS（活化 STAT 的蛋白抑制剂）、CIS/SOCS（细胞因子信号抑制因子）家族以及 PTPs（蛋白酪氨酸磷酸酶）。

(1) PIAS：主要与 STAT 二聚体相互作用，抑制 STAT 与 DNA 的结合，从而阻断 JAK/STAT 信号转导。

(2) CIS/SOCS：通过三种方式对 JAK/STAT 通路进行负调控：与酪氨酸激酶受体结合，阻止 STAT 的招募；直接与 JAK 结合，抑制其激酶活性；形成延伸蛋白 B/C - 库林 5 复合物，通过多聚泛素化和蛋白酶体降解，使与 SOCS 蛋白结合的 JAK 或 STAT 发生降解。

(3) PTPs：通过与 JAK、STAT 或受体相互作用来抑制 JAK/STAT 通路：使 STAT 二聚体去磷酸化。与受体相互作用，使相关的 JAK 去磷酸化。

作为众多关键细胞过程的枢纽，JAK/STAT 通路构成了一个快速的从细胞膜到细胞核的信号传导模块，可诱导多种癌症和炎症关键介质的表达。各种细胞因子、干扰素、生长因子和其他特定分子激活JAK-STAT信号，驱动一系列生理和生理反应病理过程，包括增殖、代谢、免疫反应、炎症和恶性肿瘤。

JAK - STAT 信号可通过诱导自然杀伤（NK）细胞的激活、细胞毒性和功能，来驱动针对细胞因子（如 IL - 2、IL - 15 和干扰素）的抗肿瘤免疫监视。另一方面，JAK - STAT 通路与众多自身免疫性疾病的发病机制相关，如类风湿性关节炎（RA）、炎症性肠病和特应性皮炎（AD）。

靶向 JAK/STAT 通路的药物可分为三类：细胞因子或受体抗体、JAK 抑制剂、STAT 抑制剂。

这些药物已应用于多种癌症和自身免疫性疾病的治疗。其中一些药物，已获批上市，如 JAK 抑制剂托法替尼和芦可替尼。

如图5表示，JAK/STAT 信号通路的治疗靶点：重组细胞因子、细胞因子抗体以及受体抗体旨在靶向细胞因子或受体；JAK 抑制剂旨在靶向 JAKs；肽抑制剂、小分子抑制剂、诱饵寡核苷酸（ODNs）、 反义寡核苷酸（ASOs）以及小干扰 RNA（siRNAs）则靶向 STATs 。